年过五十,他要给自己算出「完美」的孩子

来源:母婴快讯     作者:王艳     发布时间:2023-02-13

  有多少人幻想过通过技术手段,获得一个按照自己意愿设计的,更健康、更聪明、更好看的孩子?

  事实上,这可能不只是狂想,已经有人付诸了行动。这个人叫做拉法尔,来自美国北卡罗来纳州 Novant Health Forsyth 医疗中心,是一名神经科医生,他创造了世界上第一个通过「多基因评分」筛选诞生的孩子。

  年过五十,他要给自己算出「完美」的孩子

  拉法尔和现任妻子都已年过五十,两人此前分别离婚后,带着各自的孩子重组了现在的家庭。尽管已经属于高龄受孕,但他们还是决定通过辅助生殖技术,再生一个属于两个人的孩子。

  考虑到高龄生育可能会给孩子带来更高的遗传病风险,拉法尔看了许多研究资料,一篇发布于《麻省理工科技评论》(MIT Technology Review)的文章吸引了他的注意。

图源:文献 1

  该文题为「Eugenics 2.0 :  We're at the Dawn of Choosing Embryos by.Health, Height,and..More」。这篇文章提到,基于多基因评分的胚胎选择(Embryo Selection Based on Polygenic Scores,ESPS)技术可以筛查疾病、选择胚胎[1]

  ESPS 是多基因评分(polygenic risk scores, PRSs)的一个应用方向,是在辅助生殖过程中通过评分的方式,对胚胎进行多基因相关性状的筛选,从而选择最可能符合需求(比如患某种疾病风险最低、高智力水平概率最高等)的胚胎,移植入母体进行生育。目前这一技术除了用于科学研究,主要潜力还是在于实现多基因遗传病的一级预防[2]

疾病相关的胚胎基因评分 图源:文献 3

  拉法尔虽然临床从事的是神经科工作,但早年也曾取得遗传学博士学位。他从 ESPC 中,看到了给孩子选择完美基因的机会。

  尽管该技术是否有效、是否安全、是否应该用于优生都没有定论,拉法尔仍坚持自己的想法。他找到了一家体外受精技术供应商,和另一家愿意提供胚胎检测服务的公司,与试管婴儿医生一起研究,从自己的体外受精胚胎细胞中,提取 DNA 样本、进行测序分析、构建基因图谱、解读遗传信息,从而预测孩子出生后可能的健康和智力水平。

  最终,他们从 16 个胚胎中选出 5 个进行基因检测。这 5 个胚胎中,有一个因检测出染色体异常直接舍弃,余下 4 个则获得了整体的「胚胎评分」[4]。

  科学算命:这个胚胎「没病没灾能赚钱」?

  在拉法尔的努力下,他的小女儿奥蕾拉(Aurea Yenmai Smigrodzki)成为了世界上第一个经 ESPC 诞生的「完美婴儿」。刚刚两岁的她还不知道,自己作为世界上第一个 ESPC 婴儿,从概率上看可能会比其他人更长寿,一生中患病风险也会更小。

  那么这个概率是如何得来的,又真的可靠吗?要回答这个问题,首先来看看「多基因评分」为何能用来给胚胎「算命」。

  在人群中,每个人携带的遗传信息大部分相同,但个人特有的遗传变异,决定了人与人之间在外貌、性格、身体功能、疾病风险等方面的差异。

  二十年来,有人类基因组计划成果做基础,大量研究通过比对不同性状(比如患病和不患病、智力高和智力低等)的人群在基因变异上的差异,来揭示性状差异与基因变异之间的关联。

  然而,基因变异对性状的影响,并不是简单的一一对应。

  以疾病为例,有时单个基因变异就可能导致严重的遗传疾病,例如地中海贫血、苯丙酮尿症等,这些疾病都呈现典型的家族遗传。而更多的疾病,遗传方式更复杂。例如糖尿病、癌症、高血压等,与之相关的变异很多,每个风险变异的影响也有大有小。此时,单一的变异对患病风险影响并不大,但许许多多变异,就累积出了对最终患病概率的显著影响。

  那么假设我们想要评价一个人肥胖的概率,「多基因评分」会怎么做?首先,我们会从大量文献数据中选择与肥胖明确相关的基因变异,然后确定每个变异的权重是多少。接着,我们根据这个人的基因检测结果,列出这个人携带以上变异中的哪些,最终通过复杂的加权计算,我们就能得到一个综合评分,用来直观体现这个人发生肥胖的风险高低。

  目前有许多个人基因检测服务,解读报告中都会告诉我们这样的结论,比如「患糖尿病的风险是平均人群的×倍」、「发生肥胖的风险是平均人群的×倍」,大都是通过多基因风险评估得出。这些结果主要根据与各性状相关的学术文献进行计算,其可靠性有赖现有研究结果和数据库容量的发展,报告结果的参考价值大小及适用人群的范围还需进一步明确。

国内某基因检测公司肥胖风险评估示例

  综上所述,目前针对人类的多基因评分虽然还处于研究阶段,但已有在临床或商业中,为某些疾病的基因风险提供检测的服务[3]

  而反观胚胎选择,其实也不是新鲜事。对于受孕困难,或患有高致死、致畸、致残风险的严重遗传疾病(如染色体病、单基因病)的父母,采集精子和卵子在体外一次长成几个胚胎,选择生长情况最佳的植入子宫,「试管婴儿」技术早就是成熟应用的方案 [3]。

  既然多基因评分能预测性状和疾病的概率,试管婴儿技术又早已成熟,那么合二为一的 ESPC 不是也应该有效吗?

  但事实却是,虽然给胚胎「打分」并没有像基因编辑一样改变胚胎的基因序列,但无论考虑有效性还是安全性,问题都远未解决。

  NEJM 在「Problems with Using Polygenic Scores to Select Embryos」这份特别报告中曾指出,ESPS 至少要能对想要的某种特征,给出适度准确的预测,才能判定它有效[5]

  然而,虽然通过全基因组关联分析产生多基因评分时,高分和低分的人确实有一定差异,但分析出这些差异的人群并没有亲缘关系。而到了使用 ESPC 时,分析的对象却是同一对父母的几个胚胎,那么预测能力就很难完美复制。

  例如在一项有关对将来受教育程度的多基因评分研究中,大学毕业率在 PRS 得分最低 1/5 的人群中约为 10%,在最高 1/5 人群中约 45~60%,差异是显著的 [6]。但是到同一家庭成员之间去验证时,因为一对父母产生的胚胎基因组差异太小,父母两个存活的胚胎 PRS 得分分居最高和最低 1/5 的概率低至 3%。这显然就几乎无法做出有效的 ESPC[7]

  同时,目前对于基因功能的研究还远远未达完善。基因是具有多效性的,多基因评分在选择一种我们想要的性状时,很可能会导致产生另一种不利的性状,例如基于某个基因选择了让孩子更聪明,但这个基因会导致更容易出现精神问题的方面却还没被研究揭示,这就很可能造成不能挽回的后果[5]

  尽管有效性和安全性都在遭受质疑,ESPC 的应用却正在推广。

  目前,世界范围内许多公司正在提供 ESPC 服务。为了帮助客户直观理解数据,公司会向准父母展示该评分与人口平均值的比较情况,形成一个利于理解的报告。

图源:Orchid Health 官网

  而值得注意的是,这些公司虽然都提供这项服务,但宣称能供选择的特征却各不相同。例如 Genomic Prediction 主要筛查的糖尿病、乳腺癌、前列腺和睾丸癌、恶性黑色素瘤、冠状动脉疾病、高胆固醇血症、高血压和精神分裂症等患病风险、特发性矮小和智力残疾项目。Orchid Health 在上述疾病的基础上,另外增加了炎症性肠病和阿尔茨海默病 [5]。

  同时,这些公司并不想止步于预防疾病。MyOme 宣称可以提供教育、家庭收入、认知能力和主观幸福感的胚胎多基因评分,Genomic Prediction 创始人之一也曾表明未来可能提供「高于平均水平的认知能力」甚至肤色的筛查 [5]。

  这个胚胎「没病没灾能赚钱」,看上去真的很美好。但它背后的风险、未知、歧视、可能难以挽回的后果,至今都没有答案。

  孩子要两岁了,胚胎选择的边界却远未清晰

  为拉法尔提供体外受精技术的公司在了解了他的需求时曾认为:「胚胎筛查是一个灰色地带,虽然没有被禁止,但我们还是认为筛选胚胎不道德。」

  但作为全球首个 ESPC 孩子的父亲,拉法尔坚信自己的正确。他不仅给了奥蕾拉一个完美的开端,还为她购买了一个家庭检测试剂盒,希望能利用这些信息来指导她一生的健康和生活方式。

  应用多基因评分可以进行不同服务 图源:Genomic Prediction 官网

  「如果父母通过基因为孩子选择了高智商,孩子们应该会很感激。」拉法尔坚持自己的观点,「当一个医生告诉你,不能使用拯救生命和健康的技术,因为他们觉得这样使用技术不道德,我认为他是错的。」

  ESPC在技术层面受到的质疑,确实只是反对声音的冰山一角。由于较为昂贵的费用,和纳入研究的数据库的限制,该技术很大程度上只适用于富人,且预测最准确的是欧洲人。而且,由于越发达的地区会有越多资源用于人群基因组研究,差距很可能随着时间推移不断扩大,这无疑会加剧不公平。

  而且,被该技术放弃选择的特征,会被认为是一种「低价值」的特征,进而带来偏见和歧视。举个最小的例子,如果很多人都选择双眼皮,那么单眼皮的人或许就会因此被歧视。

  加州大学洛杉矶分校的 Daniel J. Benjamin. 教授表示,众多个体的生殖决策经过几代人的积累,可能会产生深远的社会后果。这些决定可能会改变人口结构,加剧社会不公平、带来歧视等等[5]

  为此有学者呼吁需尽快制定针对 ESPC 的政策和指导文件,规定提供这些服务的公司要证明所提供信息的完整性、准确性,并保证客户能理解信息的含义。

  但即便如此,ESPC 服务还在继续。在拉法尔们的眼里,胚胎的基因筛选并不疯狂,甚至就是人类的下一步,自己只不过是第一个去做了而已。「10 年后,这种(对胚胎的)多基因测试会完全没有争议,人们会理所当然地这样做。」

  致谢:本文经 中国医学科学院阜外医院 心血管疾病国家重点实验室 生物化学与分子生物学 研究员 王继征专业审核


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